Caso nº4 de 2023

MELANOMA ANAL: EL ETERNO DILEMA SOBRE LA CONDUCTA TERAPÉUTICA

Autores:  

Julia Revuelta Ramirez, Hospital Universitario La Princesa

Carlos Cerdán Santacruz, Hospital Universitario La Princesa

Enni Carolina Vera Díaz, Hospital Universitario La Princesa

Javier García Septiem, Hospital Universitario La Princesa

Elena Martín Pérez, Hospital Universitario La Princesa

  • RESUMEN
  • INTRODUCCIÓN
  • CASO CLÍNICO
  • PREGUNTA 1
  • PREGUNTA 2
  • PREGUNTA 3
  • PREGUNTA 4
  • PREGUNTA 5
  • DISCUSIÓN
  • CONCLUSIÓN
  • BIBLIOGRAFÍA

Pregunta 1: Ante esta imagen que se visualiza en la anuscopia, ¿Cuál es el diagnóstico de sospecha?

Respuesta correcta b.En la anuscopia se aprecia una tumoración parduzca que debe hacernos sospechar un MA. Si bien, hasta un 29% de estos son amelanocíticos, debemos pensar en esta patología ante una lesión de estas características. La forma de presentación del MA es inespecífica (rectorragia, tenesmo, prurito anal, cambio del hábito intestinal, proctalgia) y, dada su similitud con etiologías benignas anorrectales, el diagnóstico resulta difícil, lo que puede conducir a un retraso en el mismo. Por lo tanto, es necesaria una exploración física minuciosa y un elevado índice de sospecha. [1 ,2]

En la anuscopia, en canal anal se aprecia una lesión vellosa de 2-3 cm con coloración parduzca que impresiona de MA.

Pregunta 2: Ante la sospecha de MA, ¿Qué pruebas deben solicitarse para su diagnóstico?

Respuesta correcta a. El diagnóstico de MA se realiza mediante biopsia y tinción inmunohistoquímica para proteínas S-100, HMB-45, Melanina A y Mart-1. Los melanocitos pueden presentarse de varias formas: pleomórficos, epitelioides, células fusiformes, entre otras, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con otros tumores. [1, 2, 4]

Teniendo esto en cuenta, es imperativa la realización de una colonoscopia con toma de biopsias (respuesta a) para establecer el diagnóstico definitivo. También podría confundirse con una patología anorrectal benigna y por ello es de vital importancia estar familiarizado con esta enfermedad tan infrecuente y tener un alto índice de sospecha.

Si bien podría plantearse la realización de una TC, para poder realizar una correcta estadificación del tumor rectal una vez confirmado su diagnóstico, lo ideal sería la realización de una resonancia magnética (RM) pélvica y plantear una TC toracoabdominal para el estudio de extensión. [2, 3]

Se solicita una colonoscopia completa sin objetivarse ninguna otra lesión adicional y se confirma una “lesión de coloración negruzca” de unos 15 mm (Figura 2) en cara interna izquierda de canal anal que sugiere como primera posibilidad un MA. Se toma una biopsia para estudio anatomopatológico (AP).



Figura 2. Lesión objetivada en canal anal durante la colonoscopia

El resultado anatomopatológico es de “fragmentos de tejido extensamente infiltrados por una proliferación neoplásica de estirpe melanocítica (positiva para SOX10 Y S-100) con extensa atipia citológica”.

Pregunta 3: Conociendo los resultados de la biopsia, ¿qué pruebas adicionales son necesarias para completar el estudio en este caso?

Respuesta correcta d. Actualmente no existe un sistema validado para la estadificación de los melanomas mucosos anorrectales. Si bien, principalmente se utilizan dos métodos de estadificación: el basado en los 3 estadios clásicos descrita por Ballantyne en 1970: I) localizado; II) diseminación a ganglios linfáticos; III) metástasis a distancia. [1, 3] Y, la estadificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) basada en la extensión y profundidad de la lesión: I) enfermedad localizada con espesor de la lesión <1,5 mm (IA: < 0,75 mm, IB: 0,76 – 1,5 mm); II) enfermedad localizada con espesor de la lesión >1,5 mm (IIA: 1,5 – 4 mm, IIB: > 4 mm); III) linfadenopatías locorregionales presentes y, IV) presencia de metástasis a distancia. [2, 4]

Respecto a la clasificación TNM basada en la RM, no existe una clasificación específica para este tipo de tumores. Dado que, independientemente de la histología característica de cada tumor, los MA comparten la región anorrectal con otros tipos de tumores, que no existe consenso sobre cuál es mejor sistema de clasificación para ellos (cáncer recto vs. cáncer ano) y, puesto que el tratamiento de esta estirpe, a día de hoy, es eminentemente quirúrgico, muchos autores consideran que existe una mayor similitud con los cánceres rectales. Tomando la clasificación TNM de los cánceres de recto, nos permite obtener información sobre los márgenes quirúrgicos a tener en cuenta de cara a la cirugía. El grado de infiltración de la lesión en la pared del recto es lo que va a permitir, por tanto, establecer el límite del tratamiento quirúrgico (resección local o resección radical del recto con o sin amputación abdómino-perineal). Tampoco existen guías que establezcan recomendaciones de manejo de esta patología en función de la clasificación específica de los melanomas no cutáneos, como para que el empleo de la misma en lugar de otras, como la del cáncer de recto o cáncer de ano, suponga una ventaja especial en estos pacientes.

Del 20 al 60% de los MA tienen adenopatías inguinales positivas en el momento del diagnóstico y, entre un 7-25% debutan con metástasis a distancia, por lo que es imperativa la realización de un estudio de extensión. Además, es fundamental la realización de una RM pélvica para la correcta estadificación local. Si bien la ecografía endoanal es una herramienta importante en la estadificación local del carcinoma rectal, no está bien establecido su papel en el estudio del MA dado que muchas de estas lesiones se encuentran en el margen anal, con lo que la ecografía no es capaz de identificarlas. [1, 3]

Se realiza estudio de extensión mediante RM pélvica y PET-TC (Figuras 3 y 4). La RM objetiva una tumoración redondeada de 2,5x2x2,5 cm, definida y homogénea en cuadrantes anteriores de la unión anorrectal con integridad de capa muscular propia del recto y de las fibras del esfínter anal externo. No se aprecian adenopatías mesorrectales, inguinales ni ilíacas. Sugiere una neoplasia cT1N0. En el PET-TC se aprecia dicha tumoración con intenso depósito focal del radiofármaco (SUVmáx 13,1) en relación con tejido tumoral con afinidad por FDG (melanoma conocido) y sin evidencia de extensión neoplásica a distancia. (Clasificándose como cT1N0M0 según la clasificación del cáncer de recto de la AJCC).



Figura 3. RM pélvica: lesión (círculo) en cuadrantes posteriores de unión anorrectal sin infiltración de la capa muscular propia del recto.



Figura 4. Tumoración (flecha) en unión anorrectal con intenso depósito focal del radiofármaco (SUVmáx. 13,1) en relación con tejido tumoral.

Pregunta 4: Dados estos resultados, ¿cuál sería su propuesta de manejo para esta paciente en el Comité Multidisciplinar de Tumores (CMT)?

Respuesta correcta b. El manejo de este tumor debe ser evaluado por un CMT y aplicar la toma de decisiones compartidas con la paciente. [8] Teniendo en cuenta la evolución rápida, la invasión local extensa y la diseminación linfática rápida, estos tumores presentan un pronóstico infausto, con supervivencias medias que no sobrepasan los 15-20 meses. Además, esto no ha cambiado a lo largo de los años debido a la rareza de la neoplasia que impide el desarrollo de protocolos diagnósticos y terapéuticos estandarizados.

El MA es relativamente insensible a la radioterapia (RT) y quimioterapia, aunque se han comunicado recientemente algunas mejorías parciales, sobre todo en tratamientos paliativos o de rescate. Los quimioterápicos más utilizados son la dacarbazina y la temozolomida que han demostrado unas respuestas cercanas al 20%. Por otro lado, parece que la RT local tras una RL reduce la recurrencia local del 50 al 17% comparándolo con la RL aislada. Sin embargo, la RT neoadyuvante no ha demostrado gran eficacia en reducción de la masa tumoral. [3, 4]

Por ello, el manejo de estos tumores sigue siendo controvertido y, generalmente gira alrededor de la extensión de la cirugía. Para tumores puramente locales, el manejo quirúrgico tradicionalmente ha sido mediante la AAP, si bien, nunca ha sido validado de forma prospectiva. No obstante, últimamente se está optando por la realización de una RL amplia en los casos que sea posible ya que presenta menor morbilidad y resultados similares en términos de supervivencia. Pese a que la supervivencia de ambas técnicas es similar, la RL tiene mayor recurrencia local, con lo que ello implica clínicamente. Por todo esto, la RL puede plantearse cuando pueda realizarse obteniendo resecciones R0.

En cuanto a los márgenes quirúrgicos de seguridad en la RL, los estudios actuales con referencia a este tema son pobres y sus resultados heterogéneos debido a la baja incidencia de este tipo de tumor. Si bien, se acepta que para lesiones cuyo espesor no supere el milímetro, es suficiente con un margen de 1 centímetro, debiendo ampliarse a 2 cm si la lesión tiene un espesor superior.

El papel de la linfadenectomía regional es también objeto de debate. Si bien la diseminación ganglionar “típica” del MA es desconocida, parece que la afectación más frecuente es de cadenas ganglionares inguinales. La linfadenectomía bilateral profiláctica en pacientes sin ganglios linfáticos sintomáticos no ha demostrado mejorar la supervivencia y conlleva un mayor riesgo de complicaciones. Cuando hay enfermedad con afectación ganglionar, debe considerarse la posibilidad de realizar una linfadenectomía electiva. Por otro lado, técnicas como la biopsia selectiva de ganglio centinela parecen prometedoras, aunque la experiencia sigue siendo limitada en el MA y, a día de hoy, no cuenta con aval científico suficiente en el manejo del MA. Actualmente, no se ha demostrado que la linfadenectomía ni la biopsia selectiva del ganglio centinela mejoren el pronóstico de los pacientes. [1, 3, 4, 6]

Los avances en inmunoterapia han proporcionado enfoques terapéuticos prometedores en el melanoma mucoso avanzado, por tanto, el objetivo actual del tratamiento de estos pacientes se centra en los puntos de control inmunitarios. Sin embargo, los estudios sugieren que estos tumores tienden a ser menos sensibles a las inmunoterapias que aquellos con melanomas cutáneos. Actualmente, estudios en curso en fase II están arrojando resultados alentadores al utilizar agentes inhibidores de c-KIT o ITK (como son: imatinib, dasatinib, sunitinib o sorafenib) en melanomas metastásicos con c-KIT mutado. Otras dianas terapéuticas como: inhibidores de la proteína cinasa BRAF V 600; anti-CTLA-4 (ipilimumab) y los fármacos anti-PD1 (Nivolumab y Pembrolizumab), están siendo estudiados en melanomas avanzados presentando resultados prometedores. [2, 3, 5]

Se presenta en CMT optándose por una RL amplia dada la ausencia de diseminación de la enfermedad. Se comenta con la paciente el planteamiento y el mal pronóstico de la enfermedad independientemente de opciones quirúrgicas más agresivas como la AAP. Se explican las posibles complicaciones y la calidad de vida previsible tras cada intervención. La paciente coincide con la realización de una RL.
La exploración peroperatoria (Figura 5) permitió contrastar los hallazgos descritos. Se realizó una RL y cierre del defecto mucoso posterior como si se tratase de una hemorroidectomía tipo Ferguson.



Figura 5. Inspección anal con lesión anal referida.

Los resultados anatomopatológicos mostraron un MA polipoide de 3 cm, con espesor >8 mm y márgenes libres tanto laterales como en profundidad (Figura 6), infiltración superficial de la capa muscular propia, índice mitótico de 8 mitosis/mm2 e imágenes de invasión linfovascular. Correspondiendo a un pT2NxMx según la clasificación de la AJCC del cáncer de recto. En la inmunohistoquímica presentaba mutación no BRAF V600 (NRAS Q61X).



Figura 6. Resultado anatomopatológico con tinción de hematoxilina-eosina e inmunohistoquimica.

Pregunta 5: Dados los resultados anatomopatológicos de la pieza y, ante el mal pronóstico de esta enfermedad, ¿estaría indicado algún otro tratamiento adicional?

Respuesta correcta d. Algunos autores refieren que el espesor de la lesión está íntimamente relacionado con la diseminación linfática, la recurrencia local tras la cirugía y los resultados oncológicos. Así pues, un espesor >4 mm presenta una tasa de supervivencia de aproximadamente 8 meses en comparación con los 33 meses que presentan tumores con espesor inferior. Otros factores de mal pronóstico son la infiltración de la submucosa y la invasión perineural, asociada en algunos estudios a tasas de recurrencia del 100%. [1, 2]

En cuanto al algoritmo terapéutico a seguir, actualmente no existe consenso sobre el tratamiento más adecuado. Como se ha comentado, la quimioterapia presenta respuestas parciales y no existen datos estandarizados que respalden un beneficio en la supervivencia respecto al placebo. Por otro lado, aunque con la RT se logren mejores tasas de control local, hay que resaltar que se trata de una enfermedad sistémica al inicio, siendo la diseminación a distancia el principal factor pronóstico. Sin embargo, sí está bien establecido el papel que tiene la RT como terapia paliativa en pacientes con enfermedad irresecable, recurrente o diseminada que desarrollan sintomatología. [1, 3, 4]

Dado que los melanomas muestran susceptibilidad al tratamiento inmunológico, han sido objeto de gran variedad de ensayos basados en la inmunoterapia, con algunos resultados alentadores. Sin embargo, estas terapias en el MA se consideran hoy en día experimentales y debido a su poca incidencia, no han podido ser estudiados en ensayos clínicos aleatorizados y por ello los datos sobre la eficacia de los inmunomoduladores se basan en resultados retrospectivos de series de casos. [2, 5] Nivolumab se considera una opción en el tratamiento adyuvante en melanomas en estadio III sometidos a una resección total y, adicionalmente podría utilizarse como adyuvancia en pacientes en estadio IV con tumor completamente resecado. [3, 5] Sin embargo, en la actualidad no existe suficiente evidencia científica ni guías clínicas que permitan justificar el tratamiento adyuvante más allá de lo que se ha expuesto previamente. Si bien es verdad que, en algunos casos dados los datos de mal pronóstico de la enfermedad, parece que la tendencia en la investigación es en ir aplicando fuera de guía terapias sistémicas con inmunomoduladores que, asociándose con la radioterapia local, parecen disminuir la recurrencia local.

En cuanto al seguimiento de estos pacientes, no disponemos de guías clínicas ni trabajos con evidencia al respecto. En este caso, el seguimiento se estableció mediante control clínico trimestral y realización de pruebas de imagen cada 6 meses (TC - PET-TC), de forma similar a los carcinomas de recto de alto riesgo.

Se discutió nuevamente el caso en CMT y, dados los datos de mal pronóstico en la pieza (tamaño de la lesión de 3 cm, espesor mayor a 8 mm, infiltración superficial de la capa muscular propia, índice mitótico de 8 mitosis/mm2 e imágenes de invasión linfovascular) y teniendo en cuenta la edad de la paciente, se decidió dar radioterapia local adyuvante (boost en el lecho, cadenas linfáticas inguinales y pélvicas bilaterales) e inmunoterapia de uso compasivo con Nivolumab 480 mg cada 4 semanas durante 1 año. Pasados 6 meses de la cirugía, en el PET-TC de control se objetivó una adenopatía de nueva aparición en la bifurcación ilíaca izquierda de aproximadamente 11 mm (SUVmax 6.7), sospechosa de malignidad. Se biopsió resultando ser metástasis de melanoma. Comentado en CMT, se propuso radioterapia estereotáctica (SBRT) sobre la adenopatía y mantener el tratamiento de Nivolumab ante la posibilidad de que fuera positiva previa al inicio del tratamiento inmunomodulador. En el TC abdominopélvico de control la adenopatía presentaba mínima disminución del tamaño, sin encontrarse otras adenopatías ni recidiva local.

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